El sistema de juego de Cranium es muy singular, ya que, al contrario que otros juegos, el dado se tira al final del turno, eso sí, siempre y cuando el equipo haya pasado la prueba. Pero, vayamos en orden y comencemos la partida por el principio. Al comenzar el juego, todos los equipos se encuentran en la casilla de salida, una casilla morada que les permite elegir la categoría de prueba que quieren realizar. Esto sucederá en todas las casillas moradas del juego.
Tras seleccionar la categoría de la prueba, uno de los jugadores del otro equipo extrae una tarjeta del color correspondiente, y, lee la pregunta para el equipo en voz alta, dando comienzo al tiempo de la prueba. Si se trata de una prueba, el jugador que va a realizar la acción lee la respuesta en voz baja, empezando a dar pistas a su equipo. El equipo debe contestar correctamente antes de finalizar el tiempo para pasar la prueba:
- Si el equipo supera la prueba, lanza el dado, avanzando hasta el color correspondiente.
- Si el equipo no supera la prueba, se queda en la casilla actual.
En la siguiente tirada, el equipo debe continuar desde la casilla en la que se encuentre, y, superar la siguiente prueba correspondiente al color.
Las tarjetas de todos juegos son cartas especiales en las que participan todos los equipos, y, el primer equipo en dar con la respuesta correcta obtiene una tirada extra. En estas pruebas no hay tiempo, siendo únicamente necesario que alguno de los equipos dé con la respuesta para continuar. Una vez finalizada la prueba, el equipo que sacó dicha tarjeta tendrá otra prueba, sacando otra carta.